Behandlung nichtkleinzelliger Lungenkarzinome (NSCLC)

Bei der Behandlung nicht-kleinzelliger Lungenkarzinome stehen örtlich, also lokal wirksame Therapieverfahren (Operation, Strahlentherapie) und im ganzen Körper, also systemisch wirkende Behandlungen (Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie) zur Verfügung. Häufig werden die verschiedenen Therapieformen kombiniert eingesetzt.

Therapie in den einzelnen Stadien

Stadium IA und IB

Wenn keine besonderen Risiken oder schweren Begleiterkrankungen vorliegen und sich der Tumor noch nicht in benachbarte Lymphknoten ausgebreitet hat, kann die Krankheit durch eine Operation geheilt werden. Bei dem Eingriff sollen der Tumor und die benachbarten Lymphknoten vollständig entfernt werden. Eine unterstützende Chemotherapie nach der Operation (adjuvante Chemotherapie) wird bei kleineren Tumoren (Stadium IA) nicht empfohlen. Verschiedene Studienergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass sie bei bestimmten Patienten mit Adenokarzinom und einem Tumordurchmesser ab 4 cm (Stadium 1B) in Betracht gezogen werden kann. Bei Patienten, die nicht operiert werden können (z.B. wegen Begleiterkrankungen), besteht auch die Möglichkeit einer kurativen (heilenden) stereotaktischen (punktgenauen) Bestrahlung des Lungentumors. Eine Nachbestrahlung des ursprünglichen Tumorortes wird zudem empfohlen, wenn der Tumor bei der Operation nicht vollständig entfernt werden kann und eine Nachoperation nicht möglich ist.

Stadium IIA und IIB

Bei Tumoren in den Stadien IIA und IIB sollte sich an eine Operation innerhalb von 60 Tagen eine die Heilung unterstützende, sogenannte adjuvante oder postoperative Chemotherapie mit einer Cisplatin-haltigen Kombination anschließen. Die Daten zur Effizienz einer Chemotherapie vor der Operation, einer sogenannten neoadjuvanten Chemotherapie, reichen inzwischen dafür aus, auch dieses Konzept zu empfehlen. Dies gilt insbesondere in Situationen, in denen abzusehen ist, dass die Chemotherapie nach der Operation nicht durchgeführt werden kann, etwa aufgrund von Begleiterkrankungen oder dem zu erwartenden Ausmaß der Operation.

Auch im Stadium II kann, wenn wegen einer zu schlechten Lungenfunktion oder gleichzeitig bestehenden anderen Erkrankungen nicht operiert werden kann, eine stereotaktische Bestrahlung eingesetzt werden. Zudem ist die zusätzliche Strahlentherapie eine Option, wenn nach der Operation nicht operables Resttumorgewebe nachgewiesen wird und eine erneute Operation unmöglich ist.

Stadium III

Bei einem größeren Tumor, der sich über die Lunge hinaus in angrenzende Gewebe ausgebreitet und/oder Lymphknoten in der Lunge oder an der Lungenwurzel (Stadium IIIA) befallen hat, gelten dieselben Behandlungsoptionen wie im Stadium IIB. Wird bei der Operation ein Tumorbefall von Lymphknoten im Raum zwischen den beiden Lungen (Mediastinum) festgestellt (Stadium IIIA1 oder IIIA2 nach Robinson), wird neben der postoperativen Chemotherapie eine unterstützende Strahlentherapie empfohlen.
Bei einem ausgedehnten Befall der Lymphknoten des Mittelfells (Mediastinum), einem Lymphknotenbefall auf der anderen Seite des Brustkorbs (N3) oder bei einem Einbruch des Tumors in bestimmte umliegende Organe (Stadien IIIA3m, IIIA4, IIIB) ist eine Operation als erste Behandlungsmaßnahme in der Regel nicht sinnvoll. Stattdessen wird ein mehrstufiges Therapiekonzept eingesetzt, das mit einer kombinierten gleichzeitigen (simultanen) Chemo-/Strahlentherapie oder alleinigen Chemotherapie beginnen kann. Spricht der Tumor an, können die Patienten operiert werden. Wird die Strahlentherapie nicht vor der Operation gegeben, sollte sie anschließend eingesetzt werden.

Insgesamt sollte die Therapie von Tumoren im Stadium III interdisziplinär unter Beteiligung von Pneumologen, Thoraxchirurgen, Onkologen, Radiologen und Nuklearmedizinern diskutiert und festgelegt werden, da die Tumorausdehnung sehr unterschiedlich sein kann, sodass für jeden Patienten eine individuelle Therapieempfehlung getroffen werden muss.

Stadium IV

Im Stadium IV sind nicht nur Lymphknoten befallen, der Tumor hat sich zudem mit Tochtergeschwülsten (Metastasen) in andere Organe ausgebreitet. Lungenkrebs im metastasierten Krankheitsstadium (Stadium IV) ist in der Regel nicht heilbar. Die Therapie zielt deshalb vor allem darauf ab, tumorbedingte Beschwerden zu lindern und die Lebenszeit bei guter Lebensqualität zu verlängern.

Eine Ausnahme ist das Stadium M1b bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, wenn der Tumor zunächst nur eine einzige Metastase in einem anderen Organ gebildet hat – etwa in der Nebenniere, im Gehirn, der Leber oder den Knochen. Dieses Krankheitsstadium erhält nach neueren Erkenntnissen einen eigenen Status als „oligometastasierte Erkrankung“ (OMD; von griech. oligo = wenig) und kann nur dann diagnostiziert werden, wenn durch Untersuchungen mit PET-CT und MRT vom Schädel weitere Metastasen ausgeschlossen sind. Liegt eine OMD vor, kann die eine Metastase  in Abhängigkeit vom betroffenen Organ mit dem Anspruch auf Heilung operiert oder stereotaktisch bestrahlt werden. Zudem sollte frühzeitig eine Chemotherapie erfolgen, in der Regel mit einer platinhaltigen Kombinationstherapie. Der Lungentumor wird ebenfalls operiert oder bestrahlt. Eine Sonderstellung haben Metastasen im Gehirn, hier können bis zu drei oder vier Metastasen mit dem Ziel der Heilung behandelt werden, wenn ansonsten kein weiteres Organ befallen ist. Grundsätzlich muss auch die Behandlung bei OMD in interdisziplinär arbeitenden Zentren diskutiert, festgelegt und durchgeführt werden.

Hat der Tumor dagegen bereits Tochtergeschwülste in mehreren Organen gebildet (M1c), oder kommt es zu einem Krankheitsrückfall, ist eine weitere Operation in der Regel nicht sinnvoll.

In der palliativen Situation, also bei M1c-Tumoren, sollten für die Entscheidung über die geeignete Therapie folgende Informationen vorliegen:

• Um welche Art von Tumor handelt es sich (Adenokarzinom oder Plattenepithelkarzinom)?
• Welche spezifischen Erbgutveränderungen (Mutationen) weist der Tumor auf (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, ggf. c-met und RET)? In welchem Maße bildet der Tumor PD-L1 aus?
• Wie alt ist der Patient, wie ist sein allgemeiner Zustand, und welche weiteren Erkrankungen weist er auf?
• Was wünscht sich der Patient?

Therapie bei Vorliegen einer EGFR-Mutation

Ersttherapie

Bei etwa jedem zehnten Patienten mit einem Nicht-Plattenepithelkarzinom der Lunge werden genetische Veränderungen (Mutationen) im epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor; s. Kap. 9 Diagnose) festgestellt. Diesen Patienten wird im Stadium IV eine zielgerichtete Erstlinientherapie mit einem sogenannten Tyrosinkinasehemmer (auch: Tyrosinkinaseinhibitor, TKI) empfohlen. Die Tyrosinkinase setzt eine Signalkette in Gang, die die Teilung der Krebszellen und damit deren Vermehrung befördert. Bei sogenannten aktivierenden Mutationen im EGF-Rezeptor ist der EGFR dauerhaft aktiv und sendet permanent Signale zur Zellteilung aus. Tyrosinkinasehemmer wie Afatinib, Erlotinib oder Gefitinib sind winzige Moleküle, die durch die Zellwand hindurch in die Zellen eindringen und dort den innen liegenden Teil des Rezeptors besetzen können. Dies unterbricht die Signalkette für die Zellteilung, die Vermehrung der Krebszellen wird gestoppt, sie sterben ab (programmierter Zelltod).

In Studien waren EGFR-Tyrosinkinasehemmer bei Patienten mit aktivierender EGFR-Mutation wirksamer als eine Chemotherapie mit Zytostatika und sogar besser verträglich. Die Behandlung führte zu Ansprechraten (Remissionsraten; Remission = Verkleinerung des Tumors um mindestens 30%) von 50 bis 75 Prozent, bei der Hälfte der Patienten blieb ein weiteres Voranschreiten des Tumors mindestens neun bis 13 Monate lang aus. Welcher TK-Hemmer im Einzelfall eingesetzt wird, hängt wesentlich von der Art der EGFR-Mutation ab. So wird beispielsweise Afatinib bei Deletion im Exon 19 (del19) bevorzugt empfohlen. Die TKI-Therapie wird solange fortgesetzt, bis der Tumor wieder deutlich anwächst oder unakzeptable Nebenwirkungen auftreten. Die Medikamente einfach abzusetzen, wenn die Krankheit gut angesprochen hat, ist nicht zu empfehlen. Neue Medikamente werden in der nächsten Zeit für die Ersttherapie von Patienten mit EGFR-mutiertem Lungenkarzinom zugelassen, u.a. auch das derzeit in der Zweittherapie zugelassene Osimertinib.

Bei Patienten mit sogenannten Exon20-Insertionen kann die Therapie mit Tyrosinkinasehemmern nicht empfohlen werden, da diese sich nicht an das Protein binden. Die Patienten sollten wie Patienten ohne EGFR-Mutation auch in der Ersttherapie mit einer platinhaltigen Chemotherapie behandelt werden.

Therapie bei Rückfall (Zweittherapie)

Spricht ein Tumor mit aktivierender EGFR-Mutation im Verlauf nicht mehr ausreichend auf die Therapie mit einem TKI an, ist also resistent dagegen geworden, wird eine erneute Tumorbiopsie oder eine sogenannte liquid biopsy empfohlen, um eine sogenannte EGFR T790M-Resistenzmutation nachzuweisen. Liegt eine solche Mutation tatsächlich vor, sollte eine Therapie mit Osimertinib eingeleitet werden. Osimertinib ist in dieser Situation deutlich effizienter und nebenwirkungsärmer als eine Chemotherapie. Findet sich die T790M-Resistenzmutation nicht, und sind auch sonst keine therapierbaren Veränderungen nachweisbar, gleicht das weitere Vorgehen demjenigen bei Patienten, deren Tumor keine Mutationen („Wildtyp-Tumoren“) aufweist.

Therapie bei Vorliegen einer ALK- oder ROS1-Translokation

In nicht-kleinzelligen Lungentumoren können Genumlagerungen („Rearrangements“) vorkommen, bei denen sich verschiedene Gensegmente neu aneinanderheften, etwa bei den sogenannten ALK- oder ROS1-Translokationen.

ALK-Translokation

Bei drei bis fünf Prozent aller nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinome kommt eine ALK-Translokation vor, die das Wachstum des Tumors vorantreibt. Diesen Patienten wird eine Ersttherapie mit dem Tyrosinkinasehemmer Crizotinib empfohlen. In Studien verbesserte Crizotinib gegenüber der Chemotherapie die Ansprechrate, verlängerte die Zeit, bis der Tumor weiter voranschritt, reduzierte Krankheitssymptome, steigerte die Lebensqualität und führte zu weniger Nebenwirkungen. Auch bei Tumoren mit ALK-Translokation werden künftig neue Substanzen wie Alectinib zur Verfügung stehen, mit dem in zwei Studien in der Ersttherapie die Zeit, bis der Tumor weiter voranschritt, verlängert werden konnte. Im Gehirn ist Alectinib besonders aktiv, was eine hohe klinische Relevanz hat, da bis zu 40 Prozent der Patienten bereits bei der Erstdiagnose Metastasen im Zentralen Nervensystem aufweisen.  

ALK-Hemmer wirken auch nach Chemotherapie, selbst wenn diese für Tumoren mit ALK-Translokation in der Ersttherapie nicht empfohlen ist.

Neben Crizotinib und Alectinib sind weitere ALK-Hemmer im Einsatz, zum Beispiel Ceritinib (zugelassen), Brigatinib (bisher nur in den USA zugelassen) oder Lorlatinib (bisher nur in klinischen Studien). Die Auswahl der Medikamente sollte anhand des Nachweises von Resistenzmutationen erfolgen.

ROS1-Translokation

Aktivierende ROS1-Translokationen treten bei einem Prozent der Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom auf. Die betroffenen Patienten können in der Ersttherapie mit Crizotinib behandelt werden. Schlägt die Therapie nicht an, wird eine Pemetrexed-haltige Chemotherapie empfohlen. In späteren Behandlungslinien ist unter Umständen die Aufnahme in klinische Studien an speziellen Zentren möglich, in denen neue ROS1-Hemmer wie Lorlatinib geprüft werden.

BRAF-Mutationen

Aktivierende BRAF-Mutationen wie V600E können mit einer Kombination der BRAF- und MEK-Hemmer Dabrafenib und Trametinib behandelt werden. Diese Medikamente führen zu guten Ansprech-, Krankheitskontroll- und Überlebensraten.

Nur in Studien: Therapien bei weiteren Mutationen

Außer den bisher genannten gibt es noch weitere Mutationen bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, die eine zielgerichtete Therapie mit entsprechenden Wirkstoffen erlauben. Allerdings liegen zu ihnen bislang noch keine ausreichenden Daten vor, um die Effizienz sicher beurteilen zu können. Sie können deshalb bei den jeweiligen genannten Indikationen nur im Rahmen von klinischen Studien eingesetzt werden.

Patienten mit Tumoren, die RET-Mutationen aufweisen, können mit Cabozantinib und weiteren RET-Hemmern (Nintedanib, Alectinib u.a.)  behandelt werden. Ist bei einem Adenokarzinom der HER2-Rezeptor verändert, lässt sich die Krankheit mit einem HER2-Hemmer wie Trastuzumab oder Afatinib stabilisieren oder sogar partiell zurückdrängen. Auch sogenannte MET-Amplifikationen und MET-Mutationen (drei Prozent aller Adenokarzinome) kommen vor. Der Einsatz von MET-Hemmern in Studien (z.B. MET-Tyrosinkinasehemmer Capmatinib, Tepotinib) oder von Crizotinib (Off Label Use) sollte in diesen Fällen als eine therapeutische Option genutzt werden.

Therapie bei Tumoren ohne Mutationsnachweis („Wildtyp-Tumor“)

Ersttherapie

Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IV, bei denen keine therapierbaren Mutationen (z.B. EGFR, EML4-ALK, ROS1) vorliegen und bei denen mindestens die Hälfte der Tumorzellen PD-L1 bildet, wird in der Ersttherapie eine Immuntherapie mit Pembrolizumab angeboten.

Exprimieren weniger als die Hälfte der Tumorzellen PD-L1, werden den Patienten, sofern ihr Allgemeinzustand es zulässt, vier bis sechs Zyklen einer platinbasierten Kombinationschemotherapie, vorzugsweise mit Cisplatin, empfohlen. Alternativ kann bei Patienten mit einem Nicht-Plattenepithelkarzinom die platinhaltige Kombinationschemotherapie (Carboplatin/Paclitaxel) auch durch den Antikörper Bevacizumab ergänzt werden. Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom, das den EGF-Rezeptor auf der Oberfläche der Zellen ausbildet, können zusätzlich zur Chemotherapie mit Cisplatin/Gemcitabin den Anti-EGFR-Antikörper Necitumumab erhalten. Spricht die Krankheit an, kann den Patienten eine Erhaltungstherapie mit Necitumumab angeboten werden.

Ansonsten wird bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom nach der Erstchemotherapie keine Erhaltungstherapie empfohlen, weil dies in Studien bislang nicht mit Vorteilen verbunden war. Patienten mit einem Nicht-Plattenepithelkarzinom hingegen kann nach dem Abschluss von vier Zyklen Chemotherapie eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed angeboten werden, sofern es ihr Gesundheitszustand zulässt und sie die Chemotherapie gut vertragen haben. Patienten, die erfolgreich mit Bevacizumab behandelt wurden, können damit in einer Erhaltungstherapie weiterbehandelt werden. Eine Erhaltungstherapie verlängert die Zeit der Tumorstabilisierung und die Überlebenszeit.

Zweit- und weitere Therapien

Kehrt ein Tumor zurück, gibt es verschiedene Therapieoptionen:

So ist bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom eine Immuntherapie mit einem Checkpointblocker wie den PD1-Hemmern Nivolumab und Pembrolizumab (bei einer mindestens 1%igen PD-L1-Expression) oder dem PD-L1-Hemmer Atezolizumab möglich. Zudem kann den Patienten eine Therapie mit Afatinib oder Docetaxel mit oder ohne Ramucirumab angeboten werden. Versagt die Immuntherapie in der Zweitlinie ist eine dritte Therapie mit Docetaxel oder Docetaxel plus Ramucirumab oder Afatinib möglich.

Bei Patienten mit einem Nicht-Plattenepithelkarzinom sollte eine Zweittherapie mit Nivolumab, Pembrolizumab (> 1% PD-L1) oder Atezolizumab erfolgen. Bei Patienten, bei denen der Tumor nach Chemotherapie rasch voranschreitet oder kein PD-L1 ausbildet, sollte gegebenenfalls eine Kombinationstherapie erfolgen, zum Beispiel mit Docetaxel und Nintedanib oder Docetaxel und Ramucirumab. Bei der Entscheidung, welches Medikament oder welche Kombination am besten geeignet ist, werden mehrere Faktoren berücksichtigt: der Zeitpunkt des Rückfalls, der Raucherstatus, der Mutationsstatus, Begleiterkrankungen und die Verträglichkeit der Erstlinientherapie. Auch in weiteren Therapielinien können einige der Wirkstoffe eingesetzt werden - vorausgesetzt, der Patient wünscht eine weitere Behandlung und ist in einem entsprechend guten Allgemeinzustand.

(red)

Quellen:

Esche B., Geiseler J. & Karg O. (Hrsg.): Pneumologie. Lehrbuch für Atmungstherapeuten. Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e.V. Berlin 2016

Griesinger F & Heukamp L. What’s hot in lung cancer. TumorDiagn u Ther 2016;37:1–7

Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms, Langversion 0.1 Konsultationsfassung, 2017, AWMF-Registernummer: 020/007OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Lungenkarzinom.98.0.html (Zugriff am: 16.08.2017)

Onkopedia Leitlinie der DGHO, Lungenkarzinom, kleinzellig (SCLC), Stand: April 2017 https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-kleinzellig-sclc/@@view/html/index.html

Onkopedia Leitlinie der DGHO, Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (SCLC), Stand April 2017 https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@view/html/index.html

Tumoren der Lunge und des Mediastinums. Manual – Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge. Tumorzentrum München (Hrsg). 11. Auflage, München, 2017

Fachliche Beratung

Prof. Dr. Frank Griesinger, Pius Hospital Oldenburg

PD Dr. David F. Heigener, LungenClinic Grosshansdorf

Dr. Markus Tiemann, Institut für Hämatopathologie Hamburg

Prof. Dr. Rainer Wiewrodt, Universitätsklinikum Münster